I. Sfondo
In generale, i dispositivi medici sterilizzati con ossido di etilene devono essere analizzati e valutati per i residui post-sterorizzazione, poiché la quantità di residui è strettamente correlata alla salute di coloro che sono esposti al dispositivo medico. L'ossido di etilene è un depressivo del sistema nervoso centrale. Se contattati con la pelle, il rossore e il gonfiore si verificano rapidamente, le vesciche si verificano dopo alcune ore e il contatto ripetuto può causare sensibilizzazione. Spruzzare liquido negli occhi può causare ustioni corneali. In caso di esposizione prolungata a piccole quantità, si possono vedere la sindrome della neurastenia e i disturbi dei nervi vegetativi. È stato riferito che l'LD50 orale acuto nei ratti è di 330 mg/kg e che l'ossido di etilene può aumentare il tasso di aberrazioni dei cromosomi del midollo osseo nei topi [1]. Tassi più elevati di cancerogenicità e mortalità sono stati riportati nei lavoratori esposti all'ossido di etilene. [2] 2-cloroetanolo può causare eritema della pelle se in contatto con la pelle; Può essere assorbito percutaneamente per causare avvelenamento. L'ingestione orale può essere fatale. L'esposizione cronica a lungo termine può causare danni al sistema nervoso centrale, al sistema cardiovascolare e ai polmoni. I risultati della ricerca nazionale ed estera sul glicole etilenico concordano sul fatto che la propria tossicità è bassa. Il suo processo di metabolismo nel corpo è lo stesso di quello dell'etanolo, attraverso il metabolismo dell'etanolo deidrogenasi e dell'acetaldeide deidrogenasi, i prodotti principali sono acido gliossalico, acido ossalico e acido lattico, che hanno una tossicità più elevata. Pertanto, una serie di standard hanno requisiti specifici per i residui dopo la sterilizzazione da parte dell'ossido di etilene. Ad esempio, GB/T 16886.7-2015 “Valutazione biologica dei dispositivi medici Parte 7: residui di sterilizzazione dell'ossido di etilene”, YY0290.8-2008 “Ottica oftalma di residui di ossido di etilene e 2-cloroetanolo.gb/t 16886.7-2015 afferma chiaramente che quando si utilizza GB/T 16886.7-2015, si afferma chiaramente che quando esiste 2-cloroetanolo nei dispositivi medici sterilizzati da ossido di etilene, il suo residuo massimo consentito è anche chiaramente limitato. Pertanto, è necessario analizzare in modo completo la produzione di residui comuni (ossido di etilene, 2-cloroetanolo, etilenglicole) dalla produzione, trasporto e conservazione di ossido di etilene, produzione di dispositivi medici e processo di sterilizzazione.
Ii. Analisi dei residui di sterilizzazione
Il processo di produzione di ossido di etilene è diviso in metodo di cloroidrina e metodo di ossidazione. Tra questi, il metodo della cloroidrina è il metodo di produzione di ossido di etilene precoce. Contiene principalmente due processi di reazione: il primo passo: C2H4 + HCLO - CH2Cl - CH2OH; Il secondo passo: CH2Cl - CH2OH + CaOH2 - C2H4O + CACL2 + H2O. Il suo processo di reazione Il prodotto intermedio è 2-cloroetanolo (CH2CL-CH2OH). A causa della tecnologia arretrata del metodo della cloroidrina, un serio inquinamento dell'ambiente, unito al prodotto di una grave corrosione delle attrezzature, la maggior parte dei produttori è stata eliminata [4]. Il metodo di ossidazione [3] è diviso in metodi di aria e ossigeno. Secondo la diversa purezza dell'ossigeno, la produzione del principale contiene due processi di reazione: il primo passo: 2C2H4 + O2 - 2C2H4O; Il secondo passaggio: C2H4 + 3O2 - 2CO2 + H2O. Al momento, la produzione industriale di ossido di etilene attualmente, la produzione industriale di ossido di etilene adotta principalmente il processo di ossidazione diretta dell'etilene con argento come catalizzatore. Pertanto, il processo di produzione di ossido di etilene è un fattore che determina la valutazione del 2-cloroetanolo dopo la sterilizzazione.
Facendo riferimento alle disposizioni rilevanti nello standard GB/T 16886.7-2015 per eseguire la conferma e lo sviluppo del processo di sterilizzazione dell'ossido di etilene, secondo le proprietà fisico-chimiche dell'ossido di etilene, la maggior parte dei residui esiste nella forma originale dopo la sterilizzazione. I fattori che influenzano la quantità di residui includono principalmente l'adsorbimento di ossido di etilene per dispositivi medici, materiali e spessore di imballaggio, temperatura e umidità prima e dopo la sterilizzazione, tempo di azione di sterilizzazione e risoluzione, condizioni di stoccaggio, ecc. capacità di ossido di etilene. È stato riportato in letteratura [5] che la concentrazione di sterilizzazione dell'ossido di etilene è generalmente selezionata come 300-1000 mg.l-1. I fattori di perdita di ossido di etilene durante la sterilizzazione includono principalmente: adsorbimento di dispositivi medici, idrolisi in determinate condizioni di umidità e così via. La concentrazione di 500-600 mg.l-1 è relativamente economica ed efficace, riducendo il consumo di ossido di etilene e il residuo sugli articoli sterilizzati, risparmiando il costo della sterilizzazione.
Il cloro ha una vasta gamma di applicazioni nel settore chimico, molti prodotti sono strettamente correlati agli Stati Uniti. Può essere usato come intermedio, come il cloruro di vinile o come prodotto finale, come la candeggina. Allo stesso tempo, esiste anche cloro nell'aria, nell'acqua e in altri ambienti, anche il danno al corpo umano è evidente. Pertanto, quando i dispositivi medici pertinenti sono sterilizzati dall'ossido di etilene, è necessario prendere in considerazione un'analisi completa della produzione, della sterilizzazione, dello stoccaggio e di altri aspetti del prodotto e dovrebbero essere prese misure mirate per controllare la quantità residua di 2-cloroetanolo.
È stato riportato in letteratura [6] che il contenuto di 2-cloroetanolo ha raggiunto quasi 150 µg/pezzo dopo 72 ore di risoluzione di un cerotto a banda sterilizzato dall'ossido di etilene e con riferimento ai dispositivi di contatto a breve termine stipulati Nello standard di GB/T16886.7-2015, la dose giornaliera media di 2-cloroetanolo al paziente non dovrebbe essere superiore a 9 mg e la sua quantità residua è molto inferiore al valore limite nello standard.
Uno studio [7] ha misurato i residui di ossido di etilene e 2-cloroetanolo in tre tipi di fili di sutura e i risultati dell'ossido di etilene non erano rilevabili e il 2-cloroetanolo era 53,7 µg.g-1 per il filo di sutura con filo di nylon . YY 0167-2005 stipula il limite di rilevamento per ossido di etilene per suture chirurgiche non assorbibili e non vi è alcuna clausola per il 2-cloroetanolo. Le suture hanno il potenziale per grandi quantità di acqua industriale nel processo di produzione. Le quattro categorie di qualità dell'acqua delle nostre acque sotterranee sono applicabili all'area di protezione industriale generale e al contatto non diretto del corpo umano con l'area dell'acqua, generalmente trattata con candeggina, possono controllare alghe e microrganismi nell'acqua, utilizzati per la sterilizzazione e la prevenzione delle epidemie sanitarie . Il suo principale ingrediente attivo è l'ipoclorito di calcio, che viene generato dal passaggio del gas di cloro attraverso il calcare. L'ipoclorito di calcio è facilmente degradata nell'aria, la formula di reazione principale è: Ca (CLO) 2+CO2+H2O - Caco3+2HCLO. L'ipoclorito è facilmente scomposto nell'acido cloridrico e nell'acqua sotto la luce, la formula di reazione principale è: 2HCLO+LUCE - 2HCL+O2. 2HCL+O2. cloro Ioni negativi sono facilmente adsorbiti nelle suture e in determinati ambienti debolmente acidi o alcalini, l'ossido di etilene si apre l'anello con esso per produrre 2-cloroetanolo.
È stato riportato in letteratura [8] che il 2-cloroetanolo residuo sui campioni di IOL è stato estratto mediante estrazione ultrasonica con acetone e determinato mediante spettrometria di massa cromatografica, ma non è stato rilevato. LENS PARTE 8: Requisiti di base "afferma che la quantità residua di 2-cloroetanolo sulla IOL non dovrebbe essere superiore a 2,0 µg al giorno per lente e che la quantità totale di ciascuna lente non dovrebbe essere superiore a 5,0 il GB/T16886. 7-2015 Standard menziona che la tossicità oculare causata dal residuo 2-cloroetanolo è 4 volte superiore a quella causata dallo stesso livello di ossido di etilene.
In sintesi, quando si valutano i residui dei dispositivi medici dopo la sterilizzazione mediante ossido di etilene, ossido di etilene e 2-cloroetanolo su cui si dovrebbero concentrarsi, ma i loro residui dovrebbero anche essere analizzati in modo completo in base alla situazione reale.
Durante la sterilizzazione dei dispositivi medici, alcune delle materie prime per dispositivi medici monouso o materiali di imballaggio includono polivinil cloruro (PVC) e una quantità molto piccola di monomero di cloruro di vinile (VCM) sarà anche prodotta dalla decomposizione della resina PVC Durante l'elaborazione.GB10010-2009 I tubi in PVC molle medicali prevedono che il contenuto di VCM non può superare 1 µg.g-1. Il VCM è facilmente polimerizzato sotto l'azione dei catalizzatori (perossidi, ecc.) O Luce e calore per produrre resina al polivinile cloruro, nota collettivamente come resina in vinile cloruro. Il cloruro di vinile è facilmente polimerizzato sotto l'azione del catalizzatore (perossido, ecc.) O Luce e calore per produrre polivinil cloruro, noto collettivamente come resina in vinile cloruro. Quando il polivinil cloruro viene riscaldato sopra i 100 ° C o esposto alle radiazioni ultraviolette, esiste la possibilità che il gas cloruro di idrogeno possa sfuggire. Quindi la combinazione di gas di cloruro di idrogeno e ossido di etilene all'interno del pacchetto genererà una certa quantità di 2-cloroetanolo.
Il glicole etilenico, stabile in natura, non è volatile. L'atomo di ossigeno nell'ossido di etilene trasporta due coppie solitarie di elettroni e ha una forte idrofilia, il che rende più facile generare glicole etilenico quando coesiste con ioni di cloruro negativi. Ad esempio: C2H4O + NaCl + H2O - CH2Cl - CH2OH + NaOH. Questo processo è debolmente semplice all'estremità reattiva e fortemente basilare all'estremità generativa e l'incidenza di questa reazione è bassa. Un'incidenza maggiore è la formazione di glicole etilenico dall'ossido di etilene a contatto con l'acqua: C2H4O + H2O - CH2OH - CH2OH e l'idratazione dell'ossido di etilene ne inibisce il legame con ioni negativi di cloro libero.
Se gli ioni negativi di cloro vengono introdotti nella produzione, nella sterilizzazione, nello stoccaggio, nel trasporto e nell'uso di dispositivi medici, esiste la possibilità che l'ossido di etilene reagisca con loro per formare 2-cloroetanolo. Poiché il metodo della cloroidrina è stato eliminato dal processo di produzione, il suo prodotto intermedio, 2-cloroetanolo, non si verificherà nel metodo di ossidazione diretta. Nella produzione di dispositivi medici, alcune materie prime hanno forti proprietà di adsorbimento per ossido di etilene e 2-cloroetanolo, quindi il controllo delle loro quantità residue deve essere considerata quando le analizzano dopo la sterilizzazione. Inoltre, durante la produzione di dispositivi medici, materie prime, additivi, inibitori delle reazioni, ecc. Contengono sali inorganici sotto forma di cloruri e, quando sterilizzato, la possibilità che l'ossido di etilene apri l'anello in condizioni acide o alcaline, subisce la SN2 Reazione e si combinano con ioni negativi di cloro libero per generare 2-cloroetanolo.
Attualmente, il metodo comunemente usato per rilevare ossido di etilene, 2-cloroetanolo e glicole etilenico è il metodo della fase gassosa. L'ossido di etilene può anche essere rilevato con il metodo colorimetrico utilizzando la soluzione di test di solfito rosso pizzicato, ma il suo svantaggio è che l'autenticità dei risultati del test è influenzata da più fattori nelle condizioni sperimentali, come garantire una temperatura costante di 37 ° C nel Ambiente sperimentale in modo da controllare la reazione del glicole etilenico e il tempo di posizionare la soluzione da testare dopo il processo di sviluppo del colore. Pertanto, la convalida metodologica confermata (tra cui accuratezza, precisione, linearità, sensibilità, ecc.) In un laboratorio qualificato è significativa di riferimento per il rilevamento quantitativo dei residui.
Iii. Riflessioni sul processo di revisione
L'ossido di etilene, il 2-cloroetanolo ed etilenglicole sono residui comuni dopo sterilizzazione dell'ossido di etilene dei dispositivi medici. Per effettuare la valutazione dei residui, dovrebbe essere presa in considerazione l'introduzione di sostanze pertinenti nella produzione e nello stoccaggio di ossido di etilene, la produzione e la sterilizzazione dei dispositivi medici.
Esistono altri due problemi che dovrebbero essere focalizzati nel lavoro di revisione del dispositivo medico effettivo: 1. Se è necessario eseguire il test dei residui di 2-cloroetanolo. Nella produzione di ossido di etilene, se viene utilizzato il tradizionale metodo della cloroidrina, sebbene la purificazione, la filtrazione e altri metodi saranno adottati nel processo di produzione, il gas di ossido di etilene conterrà comunque il prodotto intermedio 2-cloroetanolo in una certa misura e la sua quantità residua dovrebbe essere valutato. Se viene utilizzato il metodo di ossidazione, non vi è alcuna introduzione di 2-cloroetanolo, ma dovrebbe essere presa in considerazione la quantità residua di inibitori, catalizzatori, ecc. Nel processo di reazione dell'ossido di etilene. I dispositivi medici utilizzano una grande quantità di acqua industriale nel processo di produzione e una certa quantità di ioni negativi di ipoclorito e cloro sono anche adsorbiti nel prodotto finito, che sono le ragioni della possibile presenza di 2-cloroetanolo nel residuo. Ci sono anche casi che le materie prime e l'imballaggio di dispositivi medici sono sali inorganici contenenti materiali elementali di cloro o polimero con struttura stabile e non facili da rompere il legame, ecc. Pertanto, è necessario analizzare in modo completo se il rischio di 2-cloroetanolo Il residuo deve essere testato per la valutazione e se vi sono prove sufficienti per dimostrare che non verrà introdotto nel 2-cloroetanolo o è inferiore al limite di rilevamento del metodo di rilevamento, il test può essere ignorato per controllarne il rischio. 2. Per la valutazione analitica del glicole etilenico dei residui. Rispetto all'ossido di etilene e al 2-cloroetanolo, la tossicità dei contatti dei residui di glicole etilenico è inferiore, ma poiché la produzione e l'uso di ossido di etilene saranno anche esposti all'anidride carbonica e all'acqua e l'ossido di etilene e l'acqua sono soggetti a produrre etilene glomitico e il glicecolo etitilene e il glicecolo etitilene e il glicatone etilenico e la produzione di etilene e la produzione di etilene e il glicatone etilene e il glileno etilenico e il glitico etilenicato Il contenuto di etilenglicole dopo la sterilizzazione è correlato alla purezza dell'ossido di etilene e anche correlato alla confezione, all'umidità nei microrganismi e all'ambiente di temperatura e umidità della sterilizzazione, pertanto, l'etilenglicole dovrebbe essere considerato in conformità con le circostanze effettive . Valutazione.
Gli standard sono uno degli strumenti per la revisione tecnica dei dispositivi medici, la revisione tecnica dei dispositivi medici dovrebbe concentrarsi sui requisiti di base della sicurezza e dell'efficacia della progettazione e dello sviluppo del prodotto, della produzione, dello stoccaggio, dell'uso e di altri aspetti dell'analisi completa dei fattori che influenzano La sicurezza e l'efficacia della teoria e della pratica, basate sulla scienza, basate su fatti, piuttosto che riferimento diretto allo standard, distaccati dalla situazione effettiva della progettazione del prodotto, della ricerca e dello sviluppo, della produzione e dell'uso. Il lavoro di revisione dovrebbe prestare maggiore attenzione al sistema di qualità della produzione di dispositivi medici per il controllo dei collegamenti pertinenti, allo stesso tempo la revisione in loco dovrebbe anche essere orientato al "problema", dare piena giocata al ruolo degli "occhi" a Migliorare la qualità della revisione, lo scopo della revisione scientifica.
Fonte: Center for Technical Review of Medical Devices, State Drug Administration (SDA)
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Tempo post: settembre-2023