I. Sfondo
In generale, i dispositivi medici sterilizzati con ossido di etilene dovrebbero essere analizzati e valutati per i residui post-sterilizzazione, poiché la quantità di residui è strettamente correlata alla salute delle persone esposte al dispositivo medico.L'ossido di etilene è un depressore del sistema nervoso centrale.A contatto con la pelle si verificano rapidamente arrossamento e gonfiore, dopo poche ore compaiono vesciche e il contatto ripetuto può causare sensibilizzazione.Spruzzi di liquido negli occhi possono causare ustioni alla cornea.In caso di esposizione prolungata a piccole quantità si possono osservare sindrome di nevrastenia e disturbi del nervo vegetativo.È stato riportato che la LD50 orale acuta nei ratti è pari a 330 mg/Kg e che l'ossido di etilene può aumentare il tasso di aberrazioni dei cromosomi del midollo osseo nei topi [1].Tassi più elevati di cancerogenicità e mortalità sono stati segnalati nei lavoratori esposti all'ossido di etilene.[2] Il 2-cloroetanolo può causare eritemi cutanei se a contatto con la pelle;può essere assorbito per via percutanea provocando avvelenamento.L'ingestione orale può essere fatale.L'esposizione cronica a lungo termine può causare danni al sistema nervoso centrale, al sistema cardiovascolare e ai polmoni.I risultati della ricerca nazionale ed estera sul glicole etilenico concordano sul fatto che la sua tossicità è bassa.Il suo processo di metabolismo nel corpo è lo stesso di quello dell'etanolo, attraverso il metabolismo dell'etanolo deidrogenasi e dell'acetaldeide deidrogenasi, i prodotti principali sono l'acido gliossalico, l'acido ossalico e l'acido lattico, che hanno una tossicità maggiore.Pertanto, numerosi standard prevedono requisiti specifici per i residui dopo la sterilizzazione mediante ossido di etilene.Ad esempio, GB/T 16886.7-2015 “Valutazione biologica dei dispositivi medici Parte 7: Residui di sterilizzazione con ossido di etilene”, YY0290.8-2008 “Lenti artificiali di ottica oftalmica Parte 8: Requisiti di base” e altri standard hanno requisiti dettagliati per i limiti di residui di ossido di etilene e 2-cloroetanolo. GB/T 16886.7-2015 afferma chiaramente che quando si utilizza GB/T 16886.7-2015, viene chiaramente affermato che quando il 2-cloroetanolo è presente nei dispositivi medici sterilizzati con ossido di etilene, il suo residuo massimo consentito è anche chiaramente limitato.Pertanto, è necessario analizzare in modo completo la produzione dei residui comuni (ossido di etilene, 2-cloroetanolo, glicole etilenico) dalla produzione, trasporto e stoccaggio dell'ossido di etilene, dalla produzione di dispositivi medici e dal processo di sterilizzazione.
II.Analisi dei residui di sterilizzazione
Il processo di produzione dell'ossido di etilene è suddiviso in metodo della cloridrina e metodo di ossidazione.Tra questi, il metodo della cloridrina è il primo metodo di produzione dell'ossido di etilene.Contiene principalmente due processi di reazione: il primo step: C2H4 + HClO – CH2Cl – CH2OH;il secondo passaggio: CH2Cl – CH2OH + CaOH2 – C2H4O + CaCl2 + H2O.il suo processo di reazione Il prodotto intermedio è il 2-cloroetanolo (CH2Cl-CH2OH).A causa della tecnologia arretrata del metodo alla cloridrina, del grave inquinamento dell'ambiente, unito al prodotto di una grave corrosione delle apparecchiature, la maggior parte dei produttori è stata eliminata [4].Il metodo di ossidazione [3] è suddiviso in metodi con aria e ossigeno.A seconda della diversa purezza dell'ossigeno, la produzione del principale prevede due processi di reazione: il primo passaggio: 2C2H4 + O2 – 2C2H4O;il secondo passaggio: C2H4 + 3O2 – 2CO2 + H2O.attualmente, la produzione industriale di ossido di etilene Attualmente, la produzione industriale di ossido di etilene adotta principalmente il processo di ossidazione diretta dell'etilene con argento come catalizzatore.Pertanto, il processo di produzione dell'ossido di etilene è un fattore che determina la valutazione del 2-cloroetanolo dopo la sterilizzazione.
Facendo riferimento alle disposizioni pertinenti dello standard GB/T 16886.7-2015 per eseguire la conferma e lo sviluppo del processo di sterilizzazione con ossido di etilene, secondo le proprietà fisico-chimiche dell'ossido di etilene, la maggior parte dei residui esiste nella forma originale dopo la sterilizzazione.I fattori che influenzano la quantità di residui includono principalmente l'adsorbimento dell'ossido di etilene da parte dei dispositivi medici, i materiali e lo spessore dell'imballaggio, la temperatura e l'umidità prima e dopo la sterilizzazione, il tempo di azione della sterilizzazione e il tempo di risoluzione, le condizioni di conservazione, ecc., e i fattori di cui sopra determinano la fuoriuscita capacità dell'ossido di etilene.È stato riportato in letteratura [5] che la concentrazione di sterilizzazione con ossido di etilene viene solitamente selezionata tra 300 e 1000 mg.L-1.I fattori di perdita dell'ossido di etilene durante la sterilizzazione comprendono principalmente: adsorbimento di dispositivi medici, idrolisi in determinate condizioni di umidità e così via.La concentrazione di 500-600 mg.L-1 è relativamente economica ed efficace, riducendo il consumo di ossido di etilene e i residui sugli articoli sterilizzati, risparmiando sui costi di sterilizzazione.
Il cloro ha una vasta gamma di applicazioni nell'industria chimica, molti prodotti sono strettamente correlati a noi.Può essere utilizzato come intermedio, come il cloruro di vinile, o come prodotto finale, come la candeggina.Allo stesso tempo, il cloro esiste anche nell'aria, nell'acqua e in altri ambienti, anche il danno al corpo umano è evidente.Pertanto, quando i dispositivi medici in questione vengono sterilizzati con ossido di etilene, dovrebbe essere presa in considerazione un'analisi completa della produzione, sterilizzazione, conservazione e altri aspetti del prodotto, e dovrebbero essere adottate misure mirate per controllare la quantità residua di 2-cloroetanolo.
È stato riportato in letteratura [6] che il contenuto di 2-cloroetanolo ha raggiunto quasi 150 µg/pezzo dopo 72 ore di risoluzione di un cerotto sterilizzato con ossido di etilene e con riferimento ai dispositivi di contatto a breve termine previsti nello standard GB/T16886.7-2015, la dose media giornaliera di 2-cloroetanolo al paziente non deve essere superiore a 9 mg e la sua quantità residua è molto inferiore al valore limite indicato nello standard.
Uno studio [7] ha misurato i residui di ossido di etilene e 2-cloroetanolo in tre tipi di fili di sutura e i risultati dell'ossido di etilene non erano rilevabili e il 2-cloroetanolo era di 53,7 µg.g-1 per il filo di sutura con filo di nylon .YY 0167-2005 stabilisce il limite di rilevamento dell'ossido di etilene per suture chirurgiche non assorbibili e non vi sono disposizioni per il 2-cloroetanolo.Le suture possono potenzialmente generare grandi quantità di acqua industriale nel processo di produzione.Le quattro categorie di qualità dell'acqua delle nostre acque sotterranee sono applicabili all'area di protezione industriale generale e al contatto non diretto del corpo umano con l'acqua, generalmente trattata con candeggina, può controllare alghe e microrganismi nell'acqua, utilizzata per la sterilizzazione e la prevenzione delle epidemie sanitarie .Il suo principale ingrediente attivo è l'ipoclorito di calcio, che viene generato facendo passare il cloro gassoso attraverso il calcare.L'ipoclorito di calcio si degrada facilmente nell'aria, la formula di reazione principale è: Ca(ClO)2+CO2+H2O–CaCO3+2HClO.l'ipoclorito si decompone facilmente in acido cloridrico e acqua alla luce, la formula di reazione principale è: 2HClO+luce—2HCl+O2.2HCl+O2. Gli ioni negativi del cloro vengono facilmente adsorbiti nelle suture e, in determinati ambienti debolmente acidi o alcalini, l'ossido di etilene apre l'anello con esso per produrre 2-cloroetanolo.
È stato riportato in letteratura [8] che il 2-cloroetanolo residuo sui campioni di IOL è stato estratto mediante estrazione ad ultrasuoni con acetone e determinato mediante gascromatografia-spettrometria di massa, ma non è stato rilevato.YY0290.8-2008 “Ophthalmic Optics Artificial Parte 8 delle lenti: Requisiti di base” afferma che la quantità residua di 2-cloroetanolo sulla lente intraoculare non deve essere superiore a 2,0 µg al giorno per lente e che la quantità totale di ciascuna lente non deve essere superiore a 5,0 GB/T16886. La norma 7-2015 menziona che la tossicità oculare causata dai residui di 2-cloroetanolo è 4 volte superiore a quella causata dallo stesso livello di ossido di etilene.
In sintesi, quando si valutano i residui dei dispositivi medici dopo la sterilizzazione con ossido di etilene, è necessario concentrarsi sull'ossido di etilene e sul 2-cloroetanolo, ma anche i loro residui dovrebbero essere analizzati in modo completo in base alla situazione reale.
Durante la sterilizzazione dei dispositivi medici, alcune delle materie prime per dispositivi medici monouso o materiali di imballaggio includono cloruro di polivinile (PVC) e una quantità molto piccola di monomero di cloruro di vinile (VCM) verrà prodotta anche dalla decomposizione della resina di PVC durante la lavorazione. I tubi medici in PVC morbido GB10010-2009 stabiliscono che il contenuto di VCM non può superare 1 µg.g-1.Il VCM viene facilmente polimerizzato sotto l'azione di catalizzatori (perossidi, ecc.) o di luce e calore per produrre resina di cloruro di polivinile, collettivamente nota come resina di cloruro di vinile.Il cloruro di vinile viene facilmente polimerizzato sotto l'azione del catalizzatore (perossido, ecc.) o della luce e del calore per produrre cloruro di polivinile, noto collettivamente come resina di cloruro di vinile.Quando il cloruro di polivinile viene riscaldato a una temperatura superiore a 100°C o esposto a radiazioni ultraviolette, esiste la possibilità che fuoriesca gas di acido cloridrico.Quindi la combinazione di gas di acido cloridrico e ossido di etilene all'interno della confezione genererà una certa quantità di 2-cloroetanolo.
Il glicole etilenico, di natura stabile, non è volatile.L'atomo di ossigeno nell'ossido di etilene trasporta due coppie solitarie di elettroni e ha una forte idrofilia, che rende più facile generare glicole etilenico quando coesiste con ioni cloruro negativi.Ad esempio: C2H4O + NaCl + H2O – CH2Cl – CH2OH + NaOH.questo processo è debolmente basico all'estremità reattiva e fortemente basico all'estremità generativa, e l'incidenza di questa reazione è bassa.Un'incidenza maggiore è la formazione di glicole etilenico dall'ossido di etilene a contatto con l'acqua: C2H4O + H2O — CH2OH – CH2OH, e l'idratazione dell'ossido di etilene inibisce il suo legame con gli ioni negativi del cloro libero.
Se durante la produzione, la sterilizzazione, la conservazione, il trasporto e l'uso di dispositivi medici vengono introdotti ioni negativi al cloro, esiste la possibilità che l'ossido di etilene reagisca con essi per formare 2-cloroetanolo.Poiché il metodo della cloridrina è stato eliminato dal processo di produzione, il suo prodotto intermedio, il 2-cloroetanolo, non sarà presente nel metodo di ossidazione diretta.Nella produzione di dispositivi medici, alcune materie prime hanno forti proprietà di adsorbimento per l'ossido di etilene e il 2-cloroetanolo, pertanto è necessario considerare il controllo delle loro quantità residue quando si analizzano dopo la sterilizzazione.Inoltre, durante la produzione di dispositivi medici, materie prime, additivi, inibitori di reazione, ecc. contengono sali inorganici sotto forma di cloruri e, una volta sterilizzati, la possibilità che l'ossido di etilene apra l'anello in condizioni acide o alcaline, subisce la SN2 deve essere presa in considerazione la reazione e si combina con gli ioni negativi del cloro libero per generare 2-cloroetanolo.
Attualmente, il metodo comunemente utilizzato per rilevare l'ossido di etilene, il 2-cloroetanolo e il glicole etilenico è il metodo della fase gassosa.L'ossido di etilene può anche essere rilevato con il metodo colorimetrico utilizzando la soluzione di prova di solfito rosso pizzicato, ma lo svantaggio è che l'autenticità dei risultati del test è influenzata da più fattori nelle condizioni sperimentali, come garantire una temperatura costante di 37°C nell'ambiente ambiente sperimentale in modo da controllare la reazione del glicole etilenico e il tempo di posizionamento della soluzione da testare dopo il processo di sviluppo del colore.Pertanto, la validazione metodologica confermata (compresa accuratezza, precisione, linearità, sensibilità, ecc.) in un laboratorio qualificato è di riferimento per la rilevazione quantitativa dei residui.
III.Riflessioni sul processo di revisione
L'ossido di etilene, il 2-cloroetanolo e il glicole etilenico sono residui comuni dopo la sterilizzazione con ossido di etilene dei dispositivi medici.Per effettuare la valutazione dei residui, si dovrebbe prendere in considerazione l'introduzione di sostanze rilevanti nella produzione e nello stoccaggio dell'ossido di etilene, nella produzione e nella sterilizzazione dei dispositivi medici.
Ci sono altre due questioni su cui occorre concentrarsi nell'effettivo lavoro di revisione dei dispositivi medici: 1. Se sia necessario effettuare il test dei residui di 2-cloroetanolo.Nella produzione di ossido di etilene, se viene utilizzato il metodo tradizionale della cloridrina, sebbene nel processo di produzione vengano adottati purificazione, filtrazione e altri metodi, il gas di ossido di etilene conterrà comunque in una certa misura il prodotto intermedio 2-cloroetanolo e la sua quantità residua dovrebbe essere valutato.Se si utilizza il metodo di ossidazione, non vi è alcuna introduzione di 2-cloroetanolo, ma si dovrebbe considerare la quantità residua di inibitori, catalizzatori, ecc. rilevanti nel processo di reazione dell'ossido di etilene.I dispositivi medici utilizzano una grande quantità di acqua industriale nel processo di produzione e nel prodotto finito vengono adsorbiti anche una certa quantità di ipoclorito e ioni di cloro negativi, che sono le ragioni della possibile presenza di 2-cloroetanolo nel residuo.Ci sono anche casi in cui le materie prime e l'imballaggio dei dispositivi medici sono sali inorganici contenenti cloro elementare o materiali polimerici con struttura stabile e non facili da rompere il legame, ecc. Pertanto, è necessario analizzare in modo completo se il rischio del 2-cloroetanolo il residuo deve essere testato per la valutazione e, se vi sono prove sufficienti per dimostrare che non verrà introdotto nel 2-cloroetanolo o che è inferiore al limite di rilevamento del metodo di rilevamento, il test può essere ignorato per controllarne il rischio.2. Per il glicole etilenico Valutazione analitica dei residui.Rispetto all'ossido di etilene e al 2-cloroetanolo, la tossicità da contatto dei residui di glicole etilenico è inferiore, ma poiché la produzione e l'uso di ossido di etilene saranno esposti anche a biossido di carbonio e acqua, e l'ossido di etilene e l'acqua tendono a produrre glicole etilenico e il il contenuto di glicole etilenico dopo la sterilizzazione è correlato alla purezza dell'ossido di etilene e anche all'imballaggio, all'umidità nei microrganismi e alla temperatura e all'umidità dell'ambiente di sterilizzazione, pertanto il glicole etilenico deve essere considerato in base alle circostanze reali .Valutazione.
Le norme sono uno degli strumenti per la revisione tecnica dei dispositivi medici, la revisione tecnica dei dispositivi medici dovrebbe concentrarsi sui requisiti fondamentali di sicurezza ed efficacia della progettazione e sviluppo del prodotto, produzione, stoccaggio, utilizzo e altri aspetti dell'analisi completa dei fattori che influenzano la sicurezza e l'efficacia della teoria e della pratica, basate sulla scienza, basate sui fatti, piuttosto che sul riferimento diretto allo standard, staccate dalla situazione reale di progettazione, ricerca e sviluppo, produzione e utilizzo del prodotto.Il lavoro di revisione dovrebbe prestare maggiore attenzione al sistema di qualità della produzione dei dispositivi medici per il controllo dei collegamenti rilevanti, allo stesso tempo la revisione in loco dovrebbe anche essere orientata al “problema”, dare pieno gioco al ruolo degli “occhi” per migliorare la qualità della revisione, lo scopo della revisione scientifica.
Fonte: Centro per la revisione tecnica dei dispositivi medici, State Drug Administration (SDA)
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Orario di pubblicazione: 21 settembre 2023